Mierzący sobie zaledwie 152 cm wzrostu Danny De Vito jest z wykształcenia fryzjerem, a pracę zaczynał w salonie kosmetycznym swojej siostry. Jako aktor zadebiutował na scenie w adaptacji powieści
Kena Keseya "Lot nad kukułczym gniazdem". W 1975 roku wystąpił u boku
Jacka Nicholsona w filmowej wersji książki. Popularność przyniosła mu rola w serialu komediowym "
Taxi", za którą otrzymał Złoty Glob i nagrodę Emmy. Po sukcesach w telewizji swoją uwagę zwrócił w stronę dużego ekranu i w latach 80. był już znany na całym świecie.
W 1987 roku zadebiutował jako reżyser robiąc film "
Wyrzuć mamę z pociągu", który przyniósł mu przychylne recenzje, a jego następny obraz "
Wojna państwa Rose" uczynił z niego gwiazdę. Pokazał bowiem, że De Vito jest nie tylko dobrym aktorem, ale i znakomitym reżyserem. Rok 1997 zaowocował jednymi z najlepszych ról w karierze artysty. Wystąpił w "
Tajemnicach Los Angeles", w ekranizacji powieści
Johna Grishama "
Zaklinacz deszczu", a także udzielił głosu Philowi, jednej z postaci obrazu zrobionego przez wytwórnię Disney'a "
Herkules". Obecnie Danny De Vito uznawany jest za jednego z najbardziej znaczących aktorów, reżyserów i producentów Hollywood.
W 2001 roku został współnominowany do Oscara za film "
Erin Brockovich".